Lungul drum către vaccinurile ARNm - Pagina 2 din 2

BioNTech

În 2008, în orașul Mainz din Germania, o echipă căsătorită de cercetători cofonda o companie cu scopul de a valorifica potențialul vast al tehnologiei ARNm. Producerea de vaccinuri pentru tratamentul unor boli infecțioase nu apărea pe lista inițială a direcțiilor de dezvoltare ale acestei companii. Numele companiei este BioNTech, un nume combinat derivat din Biopharmaceutical New Technologies. Cei doi soți cofondatori ai companiei sunt Uğur Şahin și Özlem Türeci.

Dr. Şahin este CEO (chief operating officer) al companiei BioNTech, dr. Türeci este CMO (chief medical officer). Originar din Turcia, Uğur Şahin s-a mutat în Germania după ce tatăl său a obținut un loc de muncă la o fabrică Ford din Köln. În copilărie, soția sa, Özlem Türeci, l-a însoțit pe tatăl ei, care era medic chirurg, în timpul turelor efectuate la un spital catolic. Türeci și Şahin s-au cunoscut în 1990 în timp ce lucrau ca medici la un spital din Saarland. Şahin este, de asemenea, profesor la Centrul Medical al Universității din Mainz.

Cei doi cercetători se consideră în primul rând oameni de știință. Dar ei sunt și niște antreprenori redutabili. În 2001 ei au cofondat o altă companie, Ganymed Pharmaceuticals. Această companie a dezvoltat medicamentul pe bază de anticorpi monoclonali Zolbetuximab, care urmează să fie utilizat pentru tratamentul cancerelor esofagian și gastro-intestinal. În 2016, Ganymed Pharmaceuticals a fost vândută către Astellas Pharma pentru o sumă cu cel puțin trei cifre (in milioane de euro).

Imunoterapia, care în ultimele decenii a devenit una din cele mai inovatoare direcții din medicină, este de mult timp preocuparea centrală a doctorilor Şahin și Türeci. Deoarece imunoterapia pune în valoare mecanismele sistemului imunitar de luptă împotriva cancerului, Şahin și Türeci au fost atrași în special de posibilitatea de a crea vaccinuri personalizate, care să învețe sistemul imunitar cum să elimine celulele canceroase. „Suntem unul dintre liderii globali în ARNm, dar nu ne considerăm o companie de ARNm; noi ne considerăm o companie de imunoterapie”, a spus Şahin.

Astfel BioNTech dezvoltă și produce imunoterapii active pentru abordări personalizate în tratamentul bolilor. Compania dezvoltă medicamente candidate pe bază de ARNm care pot fi utilizate ca: imunoterapii individualizate pentru cancer, vaccinuri împotriva bolilor infecțioase și terapii de înlocuire a proteinelor în unele boli rare, și de asemeni proiectează terapii celulare, anticorpi noi și molecule mici imunomodulatoare ca opțiuni de tratament pentru cancer. Compania a dezvoltat o terapie umană pe bază de ARNm, cu administrare intravenoasă, cu ajutorul căreia imunoterapiile individualizate pe bază de ARNm pentru tratamentul cancerului pot fi introduse în studii clinice și într-un proces de fabricație propriu.

BioNTech a licențiat tehnologia dezvoltată de dr. Karikó, cercetătoarea din Pennsylvania a cărei activitate a fost ignorată multă vreme de comunitatea științifică, și de colaboratorul ei, dr. Weissman. Din 2013 Karikó este senior vicepreședinte al BioNTech, sarcina ei fiind de a superviza tehnologia bazată pe ARNm.

Proiectul Lightspeed, proiectul de dezvoltare a unei tehnologii noi pe bază de ARNm pentru un vaccin împotriva Covid-19, a început la jumătatea lunii ianuarie 2020, la doar câteva zile după ce secvența genetică a SARS-CoV-2 a fost făcută publică. BioNTech a colaborat la acest proiect cu Pfizer și Fosun. Producerea vaccinului a fost urmată de studii clinice, al căror succes a fost o cerință obligatorie pentru a începe comercializarea lui. Pe 9 noiembrie 2020, BioNTech și Pfizer au anunțat că 43.500 de persoane din 6 țări au primit un vaccin candidat împotriva Covid-19 iar eficacitatea acestuia a fost de peste 90%. Vaccinul lor a fost primul vaccin împotriva Covid-19 autorizat de o autoritate de reglementare, mai întâi în regim de urgență iar apoi pentru uz general. În decembrie 2020, Marea Britanie a fost prima țară care a autorizat folosirea acestui vaccin în regim de urgență. Vaccinul este în prezent autorizat pentru utilizare la un anumit nivel în 84 de țări, printre care Statele Unite și Canada, țările din Uniunea Europeană, Marea Britanie, Australia, Ucraina, Israel, Brazilia, Bangladesh, Mexic, Japonia și Singapore.

Figura 2: Fondatorii companiei BioNTech: dr. Uğur Şahin și dr. Özlem Türeci.

Moderna

În 2005, când Derrick Rossi, un canadian de 39 de ani originar din Toronto, specializat în biologia celulelor stem, post-doctoral fellow al Universității Stanford, a citit primul articol publicat de dr. Karikó și dr. Weissman, el a recunoscut imediat descoperirea acestora ca fiind inovatoare. În 2007, după ce, între timp, devenise profesor asistent la Harvard Medical School și conducea propriul laborator, dr. Rossi nu era preocupat de vaccinuri atunci când se gândea să folosească descoperirea lui Karikó și Weissman. El își punea problema dacă ARNm-ul modificat poate fi cheia către găsirea unei noi surse de celule stem embrionare, ceea ce cercetătorii din domeniu își doreau cu disperare.

Printr-un fel de alchimie biologică celulele stem embrionare se pot transforma în orice tip de celulă din corp. Această trăsătură le oferă potențialul de a trata o serie uimitoare de afecțiuni, de la boala Parkinson până la leziuni ale măduvei spinării. Numai că folosirea acestor celule pentru cercetare a stârnit dintotdeauna controverse etice, deoarece ele sunt recoltate din embrioni umani invalizi. Dr. Rossi credea că a găsit o soluție pentru a ocoli aceste controverse. Ideea lui era de a folosi molecule mesager modificate pentru a reprograma celulele adulte, astfel încât acestea să acționeze precum celulele stem embrionar.

Dr. Rossi i-a cerut unui student post-doctoral din laboratorul său să exploreze această idee. Într-o zi din 2009, după mai mult de un an de muncă, studentul post-doctoral i-a făcut cu mâna lui Rossi invitându-l să vadă ceva la microscop. Rossi a privit prin lentilă și a văzut ceva extraordinar: o placă plină de celulele pe care spera să le creeze. Ideea lui era validă. Esența ideii lui Rossi este următoarea: ARNm-ul este modificat mai întâi prin transfecție în celule umane, apoi este diferențiat în celule stem ale măduvei osoase, care apoi, la rândul lor, se pot diferenția în tipurile de celule țintă dorite.

Dr. Rossi și-a informat entuziasmat colegul Timothy Springer, profesor la Școala de Medicină Harvard și cunoscut antreprenor în domeniul biotehnologiei, despre descoperirea făcută. Recunoscând potențialul comercial al descoperirii lui Rossi, dr. Springer l-a contactat pe Robert Langer, un inventor prolific și profesor de inginerie biomedicală la Institutul de Tehnologie Massachusetts. Într-o după-amiază de mai a anului 2010, Rossi și Springer l-au vizitat pe dr. Langer la laboratorul său din Cambridge. Ce s-a întâmplat în cele două ore cât a durat aceasta întâlnire, precum și în zilele care au urmat, a devenit o legendă, dar una care s-a lăsat cu orgolii șifonate.

Dr. Langer este o personalitate în biotehnologie și un expert în tehnologii de livrare a medicamentelor, cu brevete licențiate de cel puțin 400 de companii de medicamente și dispozitive medicale. Langer mărturisește că, în timp ce îl asculta pe dr. Rossi cum își descria inovația bazată pe ARNm sintetic, și-a dat seama că tânărul profesor descoperise ceva mult mai important decât o modalitate nouă de creare a celulelor stem. „Deghizarea” ARNm-ului pentru a-l face capabil să se strecoare în celule ca să producă proteine poate avea un număr uluitor de aplicații”, a spus Langer, și „poate chiar să salveze milioane de vieți”. „Cred că poți face mult mai mult decât atât”, își amintește Langer spunându-i lui Rossi, referindu-se la celulele stem. „Cred că poți face medicamente noi, vaccinuri noi – practic orice”.

Trei zile mai târziu, dr. Rossi a făcut o prezentare în fața liderilor companiei Flagship Pioneering. Fondată și condusă de Noubar Afeyan, un antreprenor de succes renumit, firma de capital de risc din Cambridge a creat zeci de startup-uri în domeniul biotehnologiei. Dr. Afeyan a reacționat cu același entuziasm ca dr. Langer, menționând într-un articol din 2015 din revista Nature că inovația lui Rossi „l-a intrigat instantaneu”.

În câteva luni, dr. Rossi, dr. Langer, dr. Afeyan și încă un medic-cercetător de la Harvard au format firma Moderna Therapeutics, numele Moderna fiind un cuvânt nou creat prin combinarea cuvintelor modified și RNA.

Vaccinul Moderna Covid-19 este un vaccin împotriva Covid-19 dezvoltat de Moderna, Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase din Statele Unite (NIAID) și Autoritatea de Cercetare și Dezvoltare Avansată Biomedică (BARDA). Este un vaccin ARN compus dintr-o moleculă de mARN modificat nucleozidic (modRNA) pentru a codifica o proteină spike a SARS-CoV-2; molecula de mARN este apoi încapsulată în nanoparticule lipidice. În martie 2020, FDA a aprobat studiile clinice pentru vaccinul candidat Moderna. Studiile clinice de fază III au fost finalizate în decembrie 2020 iar dovezile preliminare au arătat o eficacitate de 94% în prevenirea Covid-19, cu câteva efecte secundare minore de tip gripal. În 18 și 23 decembrie 2020 vaccinului i s-a acordat autorizație de utilizare de urgență în Statele Unite respectiv Canada. În 6 și 8 ianuarie 2021 vaccinul a fost autorizat pentru utilizare de urgență în Uniunea Europeană respectiv Marea Britanie.

Figura 3: Fondatorii companiei Moderna: dr. Derrick Rossi, dr. Robert Langer și dr. Noubar Afeyan.

Acuitas

Lupta globală împotriva Covid-19 și SARS-CoV-2 a beneficiat și de contribuția specială a companiei de biotehnologie Acuitas Therapeutics (Acuitas) din orașul canadian Vancouver. Acuitas este o companie privată de biotehnologie care a fost cofondată de Pieter Cullis în 2009 ca un spin-out al UBC (inițial sub numele de AlCana Technologies). Compania este specializată în dezvoltarea tehnologiei nanoparticulelor lipidice (LNP), care sunt o componentă cheie a vaccinurilor bazate pe tehnologia ARNm. LNP protejează molecula de ARNm și se asigură că aceasta este livrată în interiorul celulelor umane pentru a-și îndeplini rolul în combaterea virusurilor. Sistemul de livrare Acuitas LNP este utilizat în mai multe vaccinuri anti-Covid-19, printre care vaccinul BioNTech–Pfizer.

Ca să înțelegem de ce tehnologia pionierată de dr. Cullis este esențială pentru vaccinurile bazate pe ARNm, prezentăm mai jos explicația dată de el însuși în interviul pe care l-a acordat jurnalistului Bob McDonald de la postul de radio CBC Radio pentru emisiunea Quirks & Quarks:

Vaccinurile bazate pe ARN au o problemă fundamentală și anume au nevoie de un sistem de livrare care să permită moleculelor de ARNm să pătrundă în celule. Eu m-am ocupat de așa-numitele nanoparticule lipidice care încapsulează ARN-ul și îl protejează de degradare, dar în același timp permit ARNm-ului să fie preluat de celulă și eliberat în citoplasmă – acesta este interiorul unei celule – unde poate fi tradus în orice proteină se dorește. În cazul vaccinurilor, proteina dorită este o proteină ce corespunde uneia dintre proteinele asociate cu virusul.

Nanoparticulele lipidice sunt fabricate din grăsimi. Corpul nostru are multe grăsimi și nu doar tipurile de grăsimi la care ne gândim în mod uzual. Este vorba de lipidele care construiesc membrana ce înconjoară fiecare celulă a corpului nostru. Noi oamenii avem câteva trilioane de celule în corpul nostru și toate aceste celule au o membrană la exterior. În unele cazuri, noi (notă: Acuitas) folosim, pentru nanoparticulele lipidice, lipide prezente în membranele celulare sus-menționate, la care adaugăm câteva suplimente.

Figura 4: Dr. Pieter Cullis, unul din fondatorii companiei Acuitas.

Cum s-a schimbat universul tehnologiei ARNm în a doua jumătate a anului 2019

Pe 30 decembrie 2020, cu puțin înainte de miezul nopții, o organizație nonprofit din Massachusetts numită Societatea Internațională pentru Boli Infecțioase a postat online un anunț alarmant. În Wuhan, un oraș cu peste 11 milioane de oameni din centrul Chinei, un număr de oameni fuseseră diagnosticați cu o „pneumonie inexplicabilă”. În scurt timp cercetătorii chinezi identificaseră 41 de pacienți internați cu această boală. Cei mai mulți dintre aceștia vizitaseră piața de fructe de mare din sudul orașului Wuhan. În această piață vânzătorii vindeau pe tarabele lor aglomerate animale sălbatice vii, de la șobolani de bambus până la struți. Cercetătorii s-au îngrijorat imediat de scenariul în care noul virus sare de la un animal, posibil un liliac, la oameni. Pe 10 ianuarie 2020, după izolarea virusului de la pacienți, oamenii de știință chinezi au postat online secvența genetică a acestuia.

Deoarece companiile care lucrează cu tehnologia ARNm nu au nevoie de virusul în sine pentru a crea un vaccin, ci doar de un computer care le spune oamenilor de știință ce substanțe chimice trebuie combinate și în ce ordine, cercetătorii de la BioNTech, Moderna și alte companii au început să lucreze imediat la un vaccin. Se declanșase o pandemie. Concentrarea eforturilor acestor companii pe vaccinuri nu ar fi putut veni la un moment mai potrivit.

Povestea tehnologiei ARNm nu se va încheia cu Covid-19. Potențialul ei se întinde cu mult dincolo de această pandemie. Anul acesta, o echipă de cercetători de la Yale a brevetat o tehnologie similară bazată pe ARN pentru a crea un vaccin împotriva malariei, care este poate cea mai devastatoare boală din lume. Deoarece ARNm-ul este atât de ușor de editat, Pfizer spune că intenționează să-l folosească la un vaccin împotriva virusului gripei sezoniere, un virus care suferă mutații în mod constant și ucide în fiecare an sute de mii de oameni din întreaga lume. BioNTech se ocupă cu dezvoltarea unor terapii individualizate pentru crearea, la cerere, a unor proteine asociate cu anumite tumori canceroase, al căror rol este să învețe organismul să lupte împotriva cancerului avansat. Studii efectuate pe cobai au demonstrat că terapiile cu ARNm sintetic încetinesc și chiar inversează efectele sclerozei multiple.

„Acum sunt pe deplin convinsă, chiar mai mult decât eram înainte, că ARNm poate fi transformativ pe scară largă”, a spus Özlem Türeci. „În principiu, tot ceea ce se poate face cu o proteină poate fi substituit cu ARNm”.

Gânduri finale

Tehnologia ARNm s-a născut și a crescut din multe semințe, a fost validată, iar în ultimii doi ani s-au făcut investiții de miliarde de dolari în ea. Triumful ei, de la cercetarea începută în laborator până la tehnologia avansată pe care o vedem astăzi în acțiune, nu este călătoria unui erou, ci a unor eroi. Fără ideea genială a lui Robert Malone și fără eforturile istovitoare ale Katalinei Karikó și ale lui Drew Weissman de a face tehnologia ARNm să funcționeze, lumea nu ar avea nici BioNTech, nici Moderna. Fără finanțare guvernamentală și filantropie, ambele companii puteau să fi dat faliment înainte să apuce, în 2020, să își realizeze vaccinurile. Fără eșecurile întampinate în producerea unui vaccin anti-HIV, care i-au obligat pe oamenii de știință să își orienteze eforturile către domenii noi, neînrudite, puteam să fim încă în beznă ceea ce privește funcționarea acestei tehnologii. Fără o echipă internațională de oameni de știință care să descopere, în urmă cu câțiva ani, secretele proteinei spike a unui coronavirus, s-ar fi putut ca, în 2020, acest tip de agent patogen să nu fi fost suficient de cunoscut pentru a proiecta un vaccin care să îl învingă.

1. Nucleozidele sunt subunități structurale ale acizilor nucleici ADN și ARN. Ele sunt glicozilamine sau nucleotide fără grupări fosfat. Altfel spus, o nucleozidă constă dintr-o bază azotată și un zahăr cu cinci atomi de carbon (riboză sau 2′-dezoxiriboză), în timp ce o nucleotidă este compusă dintr-o bază azotată, un zahăr cu cinci atomi de carbon și una sau mai multe grupări fosfat.

Referințe:

Pagini: 1 2