Această postare este traducerea unui articol din jurnalul online The Conversation, articol republicat pe acest blog.
Ce este receptorul ECA2, care este legătura lui cu coronavirusul şi de ce acest receptor ar putea fi cheia tratării COVID-19? Experţii ne răspund la aceste întrebări
Autori: Krishna Sriram, University of California San Diego; Paul Insel, University of California San Diego, şi Rohit Loomba, University of California San Diego.
Modelul molecular al legăturii dintre proteinele ţepuşă ale virusului SARS-CoV-2 (cu roşu) şi enzima de conversie a angiotensinei II (cu mov-albastru), aceasta din urmă fiind poarta de intrare a virusului în celula ţintă (vezi şi această figură). Juan Gaertner/Science Photo Library.
Numeroşi cercetători preocupaţi de găsirea unor tratamente pentru COVID-19 şi-au concentrat atenţia asupra unei proteine care permite virusului SARS-CoV-2 să infecteze celulele umane. Această proteină, numită enzima de conversie a angiotensinei 2 sau receptorul ECA2, este punctul de intrare în corpul uman al unor coronavirusuri, printre care SARS-CoV-2. Poarta de intrare este de fapt un „cârlig” de care virusul se „agaţă” pentru a putea pătrunde în celulă. În acest mod virusul reuşeşte să infecteze o mare varietate de celule. Logic, întrebarea care urmează este: cât de importantă este proteina ECA2 pentru tratarea bolii COVID-19?
Noi (notă: autorii articolului) suntem oameni de ştiinţă specializaţi în farmacologie, biologie moleculară şi biochimie, puternic motivaţi să ne folosim abilităţile pentru descoperirea unor terapii noi pentru bolile umane. În particular, toţi trei am studiat angiotensina şi avem experienţă în ceea ce priveşte manifestarea ei în diferite boli. Această experienţă a noastră este esenţială deoarece semnalizarea angiotensinei pare a fi traseul biochimic central al bolii COVID-19. Următoarele aspecte sunt vitale pentru a înţelege de ce se acordă aşa de multă atenţie acestei proteine.
Ce este receptorul ECA2?
ECA2 este o proteină prezentă pe suprafaţa celulară a multor tipuri de celule. Ea este de fapt o enzimă care poate tăia sau sparge proteina de dimensiuni mari numită angiotensină în nişte proteine mai mici care participă la reglarea funcţiilor celulare.
Înainte de a intra în celule şi a le infecta, virusul SARS-CoV-2 trebuie să se lege de proteina ECA2, motiv pentru care se foloseşte de proteinele sale ţepuşă într-un mod asemănător cu introducerea unei chei într-o broască. În acest mod ECA2 funcţionează ca o anticameră celulară sau o sală de recepţie pentru virusul care cauzează boala COVID-19.
Unde se găseşte în corpul uman?
Proteina ECA2 este prezentă în mai multe tipuri de celule și țesuturi, printre care plămânii, inima, vasele de sânge, rinichii, ficatul și tractul gastrointestinal. Este prezentă și în celulele epiteliale care căptușesc anumite țesuturi și creează bariere de protecție. Schimbul de oxigen și dioxid de carbon dintre plămâni și vasele de sânge are loc prin căptușeala epitelială a plămânului. ECA2 este prezentă în țesutul epitelial din nas, gură și plămâni. În plămâni, ECA2 este foarte abundentă pe suprafața pneumocitelor de tip 2, o categorie importantă de celule care se găsesc în camerele plămânului numite alveole, acolo unde oxigenul este absorbit și dioxidul de carbon rezidual este eliberat.
În condiţii normale, ce rol joacă ECA2 în corpul uman?
Enzima ECA converteşte angiotensina I în angiotensină II. Rolul principal al enzimei ECA2 este de a descompune angiotensina II în substanţe care pot contracara efectele distructive ale acesteia (angiotensina II). Dacă virusul SARS-CoV-2 ocupă receptorii ECA2 de la suprafaţa celulei, atunci rolul acestor receptori este atenuat (liniile roşii).
Medicamentele numite inhibitori de ECA împiedică formarea angiotensinei II care, în caz contrar, poate interacţiona cu receptorul de angiotensină I, ducând la leziuni ale ţesuturilor şi inflamaţie. Medicamentele numite ARB împiedică angiotensina II să interacţioneze cu receptorul ei.
Figura este adaptată după NEJM The Conversation, CC BY-SA.
ECA2 este o componentă vitală a unui traseu biochimic numit sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), care este critic pentru reglarea unor procese precum presiunea sângelui, vindecarea rănilor şi inflamaţia.
ECA2 participă la reglarea numeroaselor activităţi ale proteinei angiotensina II (ANG II) care este implicată în creşterea presiunii sângelui şi sporirea inflamaţiei, intensificând distrugerea provocată asupra pereţilor vaselor de sânge şi ţesuturilor lezate. ECA2 converteşte proteina ANG II în alte substanţe, care apoi acţionează pentru a contracara efectele ANG II.
Un aspect de mare importanță pentru COVID-19 este faptul că ANG II poate spori inflamația și intensifica moartea celulelor din alveole, care sunt esențiale pentru aducerea oxigenului în organism; aceste efecte nocive ale ANG II sunt reduse de ECA2.
Când virusul SARS-CoV-2 se leagă de proteina ECA2, el o împiedică pe aceasta să își îndeplinească funcția normală de reglare a semnalizării proteinei ANG II. Astfel, funcția ECA2 este „inhibată” prin slăbirea „frânelor” din procesul de semnalizare a ANG II, ceea ce duce creșterea cantității de ANG II disponibilă să vătămeze țesuturile. În cazul pacienților cu COVID-19, cel mai probabil această „frânare redusă” contribuie la vătămarea plămânilor și a inimii.
Au toţi oamenii acelaşi număr de receptori ECA2 în celulele lor?
Nu. Receptorul ECA2 este prezent la toți oamenii, dar cantitatea lui variază de la un om la altul, de la un țesut la altul și chiar de la o celulă la alta. Unele dovezi sugerează că receptorul ECA2 ar fi mai abundent la pacienții cu hipertensiune arterială, diabet și boală coronariană. Studiile au descoperit că lipsa ECA2 (la șoareci) este asociată cu leziuni severe ale țesuturilor inimii și plămânilor, precum și ale altor tipuri de țesuturi.
Este seriozitatea bolii COVID-19 determinată de cantitatea de receptori ECA2 din corp?
Deocamdată nu se ştie. Virusul SARS-CoV-2 are nevoie de receptorii ECA2 pentru a infecta celulele, dar relația precisă dintre nivelul de ECA2, infecțiozitatea virală și severitatea infecției nu este cunoscută suficient.
Chiar și așa, în afară de abilitatea sa de a se lega de virusul SARS-CoV-2, receptorul ECA2 protejează țesuturile de leziuni prin atenuarea efectelor patologice ale ANG II.
Oamenii pot fi mai predispuși la forme severe de COVID-19 atunci când cantitatea de enzimă ECA2 este redusă din cauza virusului care ocupă acest receptor. Acest lucru se datorează faptului că, deși există suficientă ECA2 pentru a facilita intrarea virală, cantitatea disponibilă de ECA2 este redusă, ceea ce duce la mai multe leziuni mediate de ANG II. În particular, scăderea cantității de ECA2 mărește sensibilitatea la inflamație, moarte celulară și insuficiență a unor organe, mai ales inima și plămânii.
Care sunt organele cele mai afectate de SARS-CoV-2?
Plămânii sunt principalul organ vătămat de infecția cu SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19. Virusul ajunge la plămâni după ce a intrat prin nas sau prin gură.
ANG II provoacă leziuni pulmonare. Dacă există o scădere a activității receptorului ECA2 (deoarece virusul se leagă de el), atunci ECA2 nu mai poate descompune proteina ANG II, ceea ce înseamnă că există mai multă proteină care poate provoca inflamații și leziuni în organism.
Virusul poate afecta și alte țesuturi care exprimă proteina ECA2, cum ar fi țesutul inimii, unde pot apărea leziuni și inflamații (miocardită). Rinichii, ficatul și tractul digestiv pot fi și ele afectate. De asemenea, pot fi deteriorate vasele de sânge.
Într-un articol recent, noi am susținut că un factor cheie care determină severitatea distrugerilor provocate pacienților de boala COVID-19 este activitatea anormal de ridicată a proteinei ANG II.
Ce sunt inhibitorii ECA? Este posibil ca ei să fie folosiţi ca tratament profilactic pentru SARS-CoV-2?
Enzima de conversie a angiotensinei ECA (sau ECA1) – din angiotensina I in angiotensina II – este o altă proteină care se găsește în țesuturi precum cele ale plămânilor și inimii, unde ECA2 este de asemenea prezentă. Medicamentele care inhibă acțiunile ECA1 sunt numite inhibitori de ECA. Asemenea medicamente sunt, de exemplu, ramipril, lisinopril și enalapril. Aceste medicamente blochează acțiunile ECA1, dar nu și pe cele ale ECA2. Ca urmare, ECA1 determină producția de ANG II. De fapt, ECA1 și ECA2 au o relație de tip „yin-yang”; ECA1 crește cantitatea de ANG II, în timp ce ECA2 o reduce. Prin inhibarea ECA1, inhibitorii de ECA reduc nivelurile de ANG II și capacitatea acesteia de a crește tensiunea arterială și a vătăma țesuturile. De obicei, inhibitorii de ECA sunt prescriși pacienților cu hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă și boli de rinichi.
O altă clasă de medicamente prescrisă în mod obișnuit este cea a blocanților receptorilor de angiotensină (cum sunt, de exemplu, losartan, valsartan etc.) care au efecte similare cu inhibitorii de ECA și pot fi și ei utili în tratarea COVID-19.
Evidența unui efect protector al inhibitorilor ECA și al blocanților receptorilor de angiotensină în cazul pacienților cu COVID-19 a fost prezentată recent în câteva lucrări la care a colaborat și unul dintre noi – Dr. Loomba.
În prezent nu există dovezi care să sugereze utilizarea profilactică a acestor medicamente; de aceea nu ne sfătuim cititorii să ia aceste medicamente în speranța că vor preveni boala COVID-19. Dorim să subliniem că pacienții trebuie să ia aceste medicamente numai pe baza instrucțiunilor primite de la un medic.
Noi studii clinice testează cum acţionează un inhibitor ECA împotriva virusului SARS-CoV-2
Împreună cu un grup multidisciplinar de investigatori, dr. Loomba a inițiat un studiu clinic multicentric (randomizat, dublu-orb, controlat prin placebo) pentru a examina eficacitatea ramiprilului (un inhibitor de ECA) vizavi de un placebo în ceea ce privește reducerea mortalității, internarea la terapie intensivă sau necesitatea ventilării mecanice în cazul pacienților cu COVID-19.
[Puteţi obţine informaţii despre coronavirus inclusiv ultimele noutăţi. Înregistraţi-vă pentru a primi buletinul informativ al jurnalului online The Conversation.]
Krishna Sriram, Postdoctoral Fellow, University of California San Diego; Paul Insel, Professor of Pharmacology and Medicine, University of California San Diego, si Rohit Loomba, Professor of Medicine, University of California San Diego.
Articolul din jurnalul online The Conversation tradus aici a fost republicat pe baza unei licenţe Creative Commons. Citiţi articolul original în limba engleză aici.