Cancerul poate fi descris ca o boală a alterării exprimării genelor. Mutațiile genice din celulele canceroase afectează controlul ciclului celular și, drept urmare, celulele nu se opresc din creștere, așa cum ar face-o în mod normal. Mutațiile pot afecta nu numai rata de creștere a celulei, dar și înaintarea ei în ciclul celular. Pentru a parcurge toate fazele ciclului celular, o celulă trebuie să treacă prin punctele de control ale acestuia. Această cerință este o garanție a faptului că celula a finalizat corect fiecare etapă și nu a suferit în cursul vreunei etape vreo mutație care să-i modifice funcția.
Un exemplu de mutație genică ce duce la alterarea ratei de creștere celulară este fosforilarea mărită a ciclinei B, aceasta fiind o proteină ce controlează avansarea unei celule în ciclul ei celular și un indicator de control al ciclului celular. Fosforilarea augmentată a acestei proteine este un eveniment post-translațional care îi modifică acesteia funcția; ca urmare, celulele pot înainta nestingherite în ciclul lor celular, chiar dacă au mutații și creșterea lor ar trebui oprită. Această schimbare post-translațională împiedică ciclina B să-și exercite funcția de reglare a ciclului celular și, în acest mod, contribuie la apariția cancerului.
Cancerul: o boală a alterării exprimării genelor
Există mai multe proteine care fie prin activare genetică (așa-numitele proteine activate), fie prin tăcere genetică (așa-numitele proteine dezactivate), pot afecta dramatic activitatea de ansamblu a celulei. O genă ne-exprimată în mod normal într-o celulă poate deveni dintr-odată activată și exprimată la niveluri ridicate. Această situație poate fi rezultatul unei mutații genice sau al unor modificări survenite în reglarea genei.
În cancer, modificările care apar în procesul de reglare a genelor sunt de următoarea natură: epigenetică, de transcriere, de post-transcriere (stabilitate a ARN-ului), de translație (traducere) a proteinelor și de control post-translațional (post-traducere). Deși aceste modificări nu apar simultan într-un singur cancer, ele pot fi detectate la fiecare nivel atunci când acel cancer este observat în diferite locuri din corp și la diferiți indivizi. Prin urmare, alterarea acetilării histonelor (modificare epigenetică care duce la tăcere genetică), activarea prin fosforilare a unor factori de transcriere, stabilitatea crescută a ARN-ului, controlul translațional mărit și modificări ale proteinelor pot fi detectate la un moment dat în diferite celule canceroase. Oamenii de știință depun eforturi pentru a înțelege care sunt schimbările comune ce dau naștere anumitor tipuri de cancer sau felul în care o modificare poate fi exploatată pentru a distruge o celulă tumorală.
Gene supresoare de tumori, oncogene şi cancer
Unele gene ale celulelor normale au rolul de a preveni creșterea celulară în exces, inadecvată. Acestea se numesc gene supresoare de tumori și sunt gene active în celulele normale care previn creșterea celulară necontrolată. În celule există multe gene supresoare de tumori. Cea mai studiată genă supresoare tumorală este gena p53, care este mutată în mai mult de jumătate din toate tipurile de cancer. Proteina asociată genei p53 funcționează ca un factor de transcriere, inițiind procesul de transcriere prin legarea sa de locurile de contact din regiunile promotoare ale unor gene. Prin urmare, mutația genei p53 în celulele canceroase va afecta dramatic activitatea de transcriere a genelor sale țintă.
Proto-oncogenele sunt gene care au rolul de regulatori pozitivi ai ciclului celular. Când sunt mutate, proto-oncogenele pot deveni oncogene și provoca cancer. Supra-exprimarea unei oncogene poate duce la o creștere necontrolată a celulelor. Acest lucru se datorează faptului că o oncogenă poate modifica activitatea de transcriere, stabilitatea sau translatarea proteinei unei alte gene care controlează direct sau indirect creșterea celulară. Un exemplu de oncogenă implicată în cancer este gena asociată proteinei myc. Proteina myc este un factor de transcriere care este activat în mod aberant într-un cancer al sistemului limfatic numit limfom Burkett. Supra-exprimarea genei asociate proteinei myc transformă celulele B normale în celule canceroase care apoi cresc necontrolat. Un număr mare de celule B duce la tumori care pot perturba funcționarea normală a corpului. Pacienții cu limfom Burkett pot dezvolta tumori pe maxilar sau în gură care interferează cu capacitatea lor de a mânca.
Cancerul şi alterările epigenetice
Reducerea la tăcere a genelor prin mecanisme epigenetice este, de asemenea, foarte întâlnită în celulele canceroase. Există modificări specifice ale proteinelor histonice și ale ADN-ului care sunt asociate cu tăcerea genetică. În celulele canceroase, ADN-ul din regiunea promotoare a unei gene reduse la tăcere este metilat pe reziduurile de citozină de ADN din insulele CpG. Proteinele histonice care înconjoară acea regiune nu prezintă modificarea de acetilare caracteristică genelor exprimate în celulele normale. Această combinație de metilare a ADN-ului și de deacetilare a histonelor (ambele fiind modificări epigenetice ce duc la tăcere genetică) se întâlnește frecvent în cancer. Când apar aceste modificări, gena prezentă în regiunea cromozomială afectată este redusă la tăcere. Oamenii de știință se străduiesc să înțeleagă modul în care modificările epigenetice sunt alterate în cancer. Deoarece aceste modificări sunt temporare și reversibile – ele pot fi inversate, de exemplu, prin prevenirea proteinei histonice deacetilază de a îndepărta grupările acetil sau prin facilitarea enzimei de ADN metil transferază de a adăuga grupări metil citozinelor din ADN – este posibil să se conceapă medicamente și terapii noi care să profite de natura reversibilă a acestor procese. Într-adevăr, mulți cercetători testează modul în care o genă redusă la tăcere poate fi reactivată într-o celulă canceroasă astfel încât să contribuie la restabilirea tiparelor normale de creștere.
În prezent se crede că genele implicate în dezvoltarea multor alte boli, de la alergii la inflamații la autism, sunt reglate de mecanisme epigenetice. Pe măsură ce nivelul cunoștințelor noastre despre modul în care sunt controlate genele se adâncește, vor apărea noi modalități de a trata boli precum cancerul.
Cancerul şi controlul transcripţional
Modificările celulare care duc la cancer pot afecta reglarea exprimării genelor la nivel transcripțional. Mutațiile care activează factorii de transcriere, cum ar fi fosforilarea crescută, pot mări capacitatea de legare a unui factor de transcriere de locul său de legare dintr-o regiune promotoare. Acest lucru duce la creșterea activării transcripționale a acelei gene, ceea ce are ca rezultat o creștere celulară modificată. Alternativ, o mutație în ADN-ul unei regiuni promotoare sau amplificatoare poate crește capacitatea de legare a unui factor de transcriere. Acest lucru poate duce, de asemenea, la o transcriere augmentată și la o exprimare aberantă a genelor observată în celulele canceroase.
Mai mulți cercetători au investigat felul în care este controlată în cancer activarea transcripțională a exprimării genelor. Înțelegerea modului de legare a unui factor de transcriere sau identificarea unui traseu care se activează odată cu reducerea la tăcere a unei gene au condus la dezvoltarea de medicamente și modalități noi de tratare a cancerului. De exemplu, în cancerul de sân există multe proteine supra-exprimate. Acest lucru poate duce la o fosforilare crescută a factorilor cheie care sporesc transcrierea. Un astfel de exemplu este supra-exprimarea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) într-o subgrupă a cancerelor de sân. Traseul EGFR activează mai multe proteine de tipul kinază care, la rândul lor, activează mai mulți factori de transcriere care controlează genele implicate în creșterea celulelor. Pentru tratarea acestor tipuri de cancer au fost dezvoltate medicamente noi care previn activarea EGFR.
Cancerul şi controlul post-transcripţional
La cancer pot duce și modificările suferite de o genă la nivelul post-transcripțional al procesului de reglare. Recent, câteva grupuri de cercetători au arătat că exprimarea miARN-ului este alterată în anumite tipuri de cancer. Deoarece, pentru a degrada moleculele de ARN, moleculele de miARN se leagă de regiunea netradusă 3′ (UTR 3′) a acestora, supra-exprimarea miARN poate fi nocivă pentru o activitate celulară normală. Prezența a prea multe molecule de miARN poate reduce dramatic populația de ARN, ceea ce poate duce la o scădere a exprimării proteice. Mai multe studii au demonstrat o schimbare a populației de miARN în anumite tipuri de cancer. Se pare că subsetul de miARN exprimat în celulele canceroase de sân este suficient de diferit de subsetul omolog exprimat în celulele canceroase pulmonare și, în plus, este diferit de subsetul exprimat în celulele de sân normale. Această observație sugerează că unele modificări ale activitatii miARN-ului pot contribui la creșterea celulelor canceroase de sân. Aceste tipuri de studii sugerează, de asemenea, că dacă unele miARN sunt exprimate numai în celule canceroase, atunci ele pot fi ținte potențiale ale unor medicamente. Prin urmare, o metodă eficientă de tratare a cancerului cu ajutorul unor medicamente care reduc la tăcere exprimarea miARN în celulele canceroase este plauzibilă.
Cancerul şi controlul translaţional şi post-translaţional
În cancer se întâlnesc mai multe exemple de modificări translaționale sau post-translaționale ale unor proteine. Astfel de modificări prezente în celulele canceroase pornesc de la translația crescută a unei proteine și merg de la modificări ale fosforilării proteinei până la variante alternative de îmbinare a proteinei. Un exemplu al felului în care exprimarea unei forme alternative a unei proteine poate duce la rezultate dramatic diferite este întâlnit în celulele cancerului de colon. Proteina c-Flip, care este o proteină implicată în medierea traseului de moarte celulară, are două forme: o formă lungă (c-FLIPL) și o formă scurtă (c-FLIPS). În celulele normale, ambele forme ale acestei proteine par a fi implicate în inițierea mecanismelor controlate de moarte celulară. În celulele canceroase de colon, exprimarea formei lungi a proteinei duce la o mărire a creșterii celulare în loc de moarte celulară.
Noi tratamente pentru combaterea cancerului: terapiile personalizate
Oamenii de știință folosesc ceea ce se cunoaște despre reglarea exprimării genelor în stările de boală, inclusiv cancerul, pentru a dezvolta noi modalități de prevenire și tratare a bolilor. În prezent există mai multe medicamente care au fost proiectate de oamenii de știință pe baza unor modele de exprimare a genelor întâlnite în tumori individuale. Ideea că terapia și medicamentele pot fi adaptate unui individ a dat naștere domeniului medicinei personalizate. Pe baza unei înțelegeri elevate a procesului de reglare a genelor și funcției genelor pot fi concepute medicamente care vizează în special celulele bolnave, fără a afecta celulele sănătoase. Astfel de medicamente, numite terapii țintite, exploatează supra-exprimarea unei anumite proteine sau mutația unei gene. Un asemenea exemplu este utilizarea medicamentelor existente împotriva receptorilor EGF pentru a trata o subgrupă de tumori întâlnite în cancerul de sân, tumori care sunt caracterizate de niveluri foarte ridicate ale proteinei EGF. În viitor vor fi dezvoltate, fără îndoială, terapii și mai țintite, pe măsură ce oamenii de știință vor învăța mai multe despre modul în care modificările survenite în cursul procesului de exprimare a genelor provoacă cancer.
Referinţe:
- Clark, Mary, Jung Choi, and Matthew Douglas. Biology 2E. 2018. Access for free at https://openstax.org/details/books/biology-2e.