Cancerul este un nume colectiv pentru mai multe boli diferite cauzate de un mecanism comun: diviziunea celulară necontrolată. Mutațiile din celulele canceroase afectează controlul ciclului celular și, drept urmare, celulele nu se opresc din creștere, așa cum ar face-o în mod normal. Mutațiile pot afecta nu numai rata de creștere a celulei, dar și înaintarea ei în ciclul celular. Pentru a parcurge toate fazele ciclului celular, o celulă trebuie să treacă prin punctele de control ale acestuia. Această cerință este o garanție a faptului că celula a finalizat corect fiecare etapă și nu a suferit în cursul vreunei etape vreo mutație care să-i modifice funcția. În ciuda nivelurilor redundante și suprapuse de control al ciclului celular, erori pot să apară. Unul dintre procesele critice monitorizate de mecanismul de supraveghere a punctelor de control ale ciclului celular este replicarea corectă a ADN-ului în timpul fazei S (de sinteză).
Un exemplu de modificare de genă ce duce la alterarea ratei de creștere celulară este fosforilarea mărită a ciclinei B, aceasta fiind o proteină ce controlează avansarea unei celule în ciclul ei celular și un indicator de control al ciclului celular. Ca urmare, celulele pot înainta nestingherite în ciclul lor celular, chiar dacă au mutații și creșterea lor ar trebui oprită. Această schimbare post-translațională împiedică ciclina B să-și exercite funcția de reglare a ciclului celular și, în acest mod, contribuie la apariția cancerului.
Chiar și atunci când toate controalele ciclului celular sunt pe deplin funcționale, un procent mic de erori de replicare (mutații) va fi transmis celulelor fiice. Dacă una dintre aceste modificări ale secvenței de nucleotide a ADN-ului apare în cadrul unei gene, rezultă o mutație genică. Toate tipurile de cancer încep atunci când o mutație genică dă naștere unei proteine defecte care participă la procesul de reproducere celulară.
Modificarea unei celule ca rezultat al unei proteine deformate poate fi minoră. Totuși, deși minoră, o asemenea eroare poate facilita apariția ulterioară a altor erori. În repetate rânduri, erorile mici, necorectate sunt transmise de la o celulă părinte la celulele fiice. Aceste erori se acumulează pe măsură ce fiecare generație de celule produce tot mai multe proteine nefuncționale, datorate ADN-ului deteriorat prin necorectare. În cele din urmă, ca urmare a scăderii eficienței mecanismelor de control al ciclului celular și de reparare a ADN-ului, ritmul ciclului celular se accelerează. O asemenea dereglare poate duce la apariția unei tumori într-o zonă în care creșterea necontrolată a celulelor mutante depășește creșterea celulelor normale.
Proto-oncogene
Genele care codifică regulatorii pozitivi ai ciclului celular se numesc proto-oncogene. Proto-oncogenele sunt gene normale care, după ce suferă mutații, devin oncogene, adică gene care determină o celulă să devină canceroasă. Luând în considerare ce se poate întâmpla cu ciclul celular într-o celulă care a dobândit recent o oncogenă, se observă că, în majoritatea cazurilor, modificarea secvenței de ADN are ca rezultat o proteină mai puțin funcțională (sau nefuncțională). Un asemenea rezultat este nociv pentru celulă și, cel mai probabil, o va împiedica pe aceasta să își finalizeze ciclul celular; cu toate acestea, organismul nu este afectat deoarece mutația nu va fi continuată. Dacă o celulă nu se poate reproduce, mutația nu se propagă și daunele sunt minime. Ocazional, se poate întâmpla ca o mutație genică să producă o schimbare prin care activitatea unui regulator pozitiv să crească.
De exemplu, o mutație care permite proteinei Cdk (kinază dependentă de ciclină), implicată în reglarea ciclului celular, să fie activată înainte de momentul oportun, ar putea împinge ciclul celular peste un punct de control înainte ca toate condițiile necesare să fie îndeplinite. Dacă celulele fiice rezultate sunt prea deteriorate pentru a efectua alte diviziuni celulare, mutația nu va fi propagată și organismului nu i se va provoca nici un rău. Dar, dacă aceste celule fiice atipice sunt capabile să se dividă în continuare, generația următoare de celule va acumula probabil și mai multe mutații, unele posibil în gene suplimentare care reglează ciclul celular.
Gena asociată proteinei Cdk este un exemplu de proto-oncogenă. Pe lângă proteinele regulatoare ale ciclului celular, orice proteină care influențează ciclul celular poate fi modificată în așa fel încât să anuleze punctele de control ale acestuia. Odată ce o proto-oncogenă a fost modificată astfel încât să favorizeze o creștere a ratei ciclului celular, aceasta este considerată oncogenă.
Gene supresoare tumorale (anti-oncogene)
Similar proto-oncogenelor, o mare parte a proteinelor regulatoare negative ale ciclului celular a fost descoperită în celule care deveniseră deja canceroase. Genele supresoare tumorale sau anti-oncogene sunt gene care codifică proteinele regulatoare negative. Aceste proteine reprezintă un tip de regulator care, atunci când este activat, poate împiedica o celulă să sufere o diviziune necontrolată. Cele mai bine înțelese proteine asociate unor gene supresoare tumorale sunt: proteina retinoblastomului (RB1), proteina p53 și proteina p21. Funcția colectivă a acestor trei proteine este de a pune obstacole în calea avansării ciclului celular astfel încât anumite etape ale acestuia să fie finalizate. Este posibil totuși ca, la apariția unei probleme, o celulă purtătoare a unei forme mutante de regulator negativ să nu poată opri ciclul celular.
Mai mult de jumătate din toate celulele tumorale umane conțin gene asociate cu o proteină p53 mutantă. Având în vedere rolurile multiple pe care le joacă proteina p53 la punctul de control G1 al ciclului celular, această descoperire nu este surprinzătoare. Proteina p53 poate activa mai multe categorii de gene: gene ale căror produse proteice opresc ciclul celular (acordând astfel timp pentru repararea ADN-ului); gene ale căror produse proteice participă la repararea ADN-ului; sau gene care inițiază moartea celulară atunci când ADN-ul deteriorat nu mai poate fi reparat. Este posibil ca o genă asociată cu o proteină p53 deteriorată să nu afecteze comportarea celulei, aceasta funcționând ca și cum mutațiile genei respective nu ar exista (Figura 1). Această capabilitate le permite celulelor cu acest defect să se dividă în continuare, propagând mutația la celulele fiice și permițând astfel acumularea de mutații noi. În plus, versiunea defectă a proteinei p53 găsită în celulele canceroase nu are abilitatea de a declanșa apoptoza (moartea programată a celulelor).
Figura 1: (a) Rolul proteinei p53 este de a monitoriza ADN-ul. Dacă se detectează o distrugere a acestuia, p53 declanșează mecanismele de reparare. Dacă repararea ADN-ului nu reușeste, p53 dă semnalul pentru apoptoza celulei. (b) O celulă cu o proteină p53 anormală nu poate repara ADN-ul deteriorat și nu poate semnaliza apoptoza. Celulele cu o proteină p53 anormală pot deveni canceroase (credit: modificare a unei lucrări produsă de Thierry Soussi).
Scurt istoric al descoperirii genelor asociate cu cancerul
În editorialul Practicii Medicale, volumul 13, nr. 1(54), din anul 2018, prof. dr. Adrian Restian, membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din Romania, prezintă o cronologie a descoperirii genelor asociate cu cancerul. O adaptare a acestei cronologii este prezentată mai jos.
- În 1975, Harold Varnus și Michael Bishop au descoperit că în genomul uman se află o genă SRC asemănătoare genei virusului sarcomului găinilor, care a fost descris de Rous în 1910. Aceasta genă este oncogenă sau proto-oncogenă. Dacă o asemenea genă este alterată sau amplificată prin intermediul unor mecanisme epigenetice, atunci poate să apară cancerul. Această descoperire l-a determinat pe Harold Varnus să spună că „dușmanul se află chiar în noi”.
- În 1986, Stephen Friend descoperă gena RB, a cărei mutaţie poate produce retinoblastomul.
- În 1989, Bert Vogelstein descoperă gena p53, a cărei mutaţie este întâlnită în peste 50% dintre tumorile canceroase.
- În 1990, Mary-Claire King descoperă faptul că gena BRCA1, a cărei mutaţie poate produce cancerul de sân, este situată pe cromozomul 17.
- În 1991, este descoperită gena APC (adenomatous polyposis coli) a cărei mutaţie poate duce la apariţia cancerului de colon.
- În 1994, Mark Skolnick reușește să izoleze gena BRCA1, care este situată pe cromozomul 17, iar în 1995 izolează gena BRCA2, care este situată pe cromozomul 13. Aceste gene sunt implicate în cancerul de sân, cancerul de ovar și cancerul pancreatic.
Ideea că genele joacă un rol în reducerea creșterii celulare și a dezvoltării celulelor a fost solidificată prin experimentele de hibridizare a celulelor somatice efectuate de doctorul Henry Harris în 1969. În cadrul acestor experimente, celule tumorale au fost fuzionate cu celule somatice normale pentru a produce celule hibride. O mare parte a celulelor hibride mature rezultate nu a avut capacitatea de a dezvolta tumori la animale. Suprimarea potențialului carcinogen al acestor celule hibride i-a determinat pe cercetători să lanseze ipoteza că unele gene din celula somatică normală acționează ca inhibitori pentru creșterea unei tumori.
Această ipoteză inițială a condus ulterior la descoperirea primei gene clasice supresoare tumorale de către doctorul Alfred Knudson. Această genă, cunoscută sub numele de gena RB, codifică proteina supresoare tumorală retinoblastom. Alte gene supresoare sau anti-oncogene cunoscute în prezent sunt: gena APC din epiteliul colonic, gena NF1 din celulele Schwann, gena VHL din celulele renale, gena MEN1 care este implicată în cancerele endocrine, genele BRCA1 și BRCA2 care sunt implicate în cancerul de sân, cancerul de ovar și cancerul pancreatic. Scoaterea din funcţiune a genelor BRCA1 și BRCA2, care intervin în repararea ADN-ului, sau a genei p53, care facilitează apoptoza celulelor canceroase, poate duce la apariţia cancerului.
Aceasta înseamnă că sănătatea unei celule depinde de echilibrul dintre oncogenele și anti-oncogenele ei.
Gânduri finale
În loc de a vă împărtăși gândurile mele, voi cita un fragment din același editorial al prof. dr. Adrian Restian în care acesta explică modul de dezvoltare al celulelor canceroase:
Evident că, pentru a se dezvolta mult mai rapid, celulele canceroase au nevoie de suficiente substanţe plastice și energetice. Iar pentru a obţine aceste substanţe, ele au nevoie de o vascularizaţie corespunzătoare. De aceea, odată cu dezvoltarea tumorii, are loc și un proces de angiogeneză, care să asigure aprovizionarea celulelor canceroase. După ce au primit substanţele necesare, celulele canceroase le prelucrează anaerob, adică având un randament foarte mic, ceea ce duce la epuizarea treptată a organsimului.
Celulele canceroase nu ar reuși să se se dezvolte atât de rapid dacă ele nu ar reuși să se sustragă de sub controlul mecanismelor imunitare, care au rolul de a sesiza și de a înlătura toate structurile străine sau modificate de la normal.
Dar, deși toate aceste condiţii, i.e. mutaţia unor gene care intervin în diviziunea celulară, scoaterea din funcţiune a mecanismelor de control, asigurarea unei vascularizări suficiente, alimentarea preferenţială și toleranţa imunitară a celulelor canceroase, par foarte greu de realizat, realitatea arată că aceste condiţii se realizează totuși din ce în ce mai frecvent, deoarece incidenţa cancerului este în continuă creștere.
Iar acest lucru nu se poate explica pe seama modificărilor genomului uman, care se produc foarte încet, ci pe seama transformărilor survenite în mediul extern și în stilul de viaţă, care s-au modificat mult mai rapid. De aceea, majoritatea mutaţiilor care intervin în cancerogeneză nici nu sunt moștenite genetic, ci, în proporţie de 95%, sunt dobândite în timpul vieţii sub acţiunea unor factori de risc interni și externi. Astfel, noi suntem victimele propriului nostru stil de viaţă.
Referințe:
- Fowler, Samantha, et al. Concepts of Biology. OpenStax College, Rice University, 2013. Download for free at: https://openstax.org/details/books/concepts-biology.
- Clark, Mary, Jung Choi, and Matthew Douglas. Biology 2E. 2018. Access for free at https://openstax.org/details/books/biology-2e.
- RESTIAN, Adrian. „Mecanismele epigenetice ale cancerului.” Practica Medicală 1 (2018): 5-11.